Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol bubanj Drum Song Xuezhi prije 1 turneje Jinsong 1 – Novi 1, 2
【Apstrakt】Borosilikatno staklo je široko korišten materijal za pakovanje i spremnik otopine u farmaceutskoj industriji.Iako ima karakteristike visoke otpornosti, kao što je glatkoća, otpornost na koroziju i otpornost na habanje, metalni joni i silanolne grupe sadržane u borosilikatnom staklu mogu i dalje komunicirati sa lekovima.U analizi hemijskih lekova tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC), tipična bočica za injekciju je borosilikatno staklo.Istraživanjem uticaja HPLC staklenih bočica tri marke na stabilnost solifenacin sukcinata koji je slabo alkalno jedinjenje, ustanovljeno je da postoji adsorpcija na alkalne lekove u staklenim bočicama različitih proizvođača.Adsorpcija je uglavnom uzrokovana interakcijom protonirane amino i disocijativne silanolne grupe, a prisustvo sukcinata je pospješuje.Dodavanje hlorovodonične kiseline moglo bi desorbirati lijek ili bi dodavanje odgovarajućeg udjela organskih rastvarača moglo spriječiti adsorpciju.Svrha ovog rada je podsjetiti poduzeća koja testiraju lijekove da obrate pažnju na interakciju između alkalnih lijekova i stakla, te da smanje odstupanja podataka i rad istraživanja odstupanja uzrokovanog nepoznavanjem adsorpcijskih karakteristika staklenih boca u proces analize lekova.
Ključne reči: Solifenacin sukcinat, amino grupa, HPLC staklene bočice, adsorb
Staklo kao ambalažni materijal ima prednosti glatkoće, lakog uklanjanja i otpornosti na koroziju. Korozija, otpornost na habanje, stabilnost volumena i druge prednosti, tako da se široko koristi u farmaceutskoj primjeni.Medicinsko staklo se dijeli na natrijum-kalcijum staklo i borosilikatno staklo, prema različitim komponentama koje sadrži.Među njima, natrijum-kalc staklo sadrži 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikatno staklo sadrži 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O i K2O i 2%~4% Al2O3.Borosilikatno staklo ima odličnu hemijsku otpornost zbog upotrebe B2O3 umjesto većine Na2O i CaO
Zbog svoje naučne prirode, izabran je kao glavni kontejner za tečni lek.Međutim, bor Silikonsko staklo, čak i sa svojom visokom otpornošću, i dalje može stupiti u interakciju s lijekovima. Postoje četiri uobičajena mehanizma reakcije kao što slijedi [1]:
1) Jonska izmjena: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ u staklu podliježu ionskoj razmjeni sa H3O+ u rastvoru i dolazi do reakcije između izmijenjenih jona i lijeka;
2) Otapanje stakla: Fosfat, oksalat, citrati i tartrati će ubrzati otapanje stakla i uzrokovati silicide.a Al3+ se oslobađa u rastvor;
3) Korozija: EDTA prisutna u otopini lijeka (EDTA) može se kompleksirati s dvovalentnim ili trovalentnim ionima u staklu
4)Adsorpcija: Na staklenoj površini postoji slomljena Si-O veza, koja može adsorbirati H+
Formiranje OH- može formirati vodikove veze s određenim grupama u lijeku, što rezultira adsorbiranjem lijeka na staklenu površinu.
Većina hemikalija sadrži slabo bazične aminske grupe. Kada se analiziraju hemijski lekovi sa tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC), najčešće korišćena bočica za HPLC autosampler koja je napravljena od borosilikatnog stakla, a prisustvo SiO- na površini stakla će stupiti u interakciju sa protoniranom aminskom grupom , dozvoljavajući smanjenje gustine lijeka, rezultati analize će biti netačni, a laboratorijski OOS (van specifikacije).U ovom izvještaju kao predmet istraživanja korišćen je slabi bazični (pKa je 8,88[2]) lijek solifenacin sukcinat (strukturna formula je prikazana na slici 1), a utjecaj nekoliko jantarnih borosilikatnih staklenih bočica za injekciju na tržištu na analizu lijekova se istražuje., i sa analitičke tačke gledišta pronaći rješenje za adsorpciju takvih lijekova na staklu.
1.Test dio
1.1 Materijali i oprema za eksperimente
1.1.1 Oprema: Agilent visoke efikasnosti sa UV detektorom
Tečna hromatografija
1.1.2 Eksperimentalni materijali: Solifenacin succinate API je proizveo Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indija).Solifenacin standard (99,9% čistoće) je kupljen od USP.ARgrade kalijum dihidrogen fosfat, trietilamin i fosforna kiselina kupljeni su od China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol i acetonitril (obojica HPLC kvaliteta) su kupljeni od Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Boce od polipropilena (PP) su kupljene od ThermoScientific , i 2 ml jantarne HPLC staklene boce kupljene su od Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., i Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C se koriste ispod da predstavljaju različite izvore staklenih bočica).
1.2HPLC metoda analize
1.2.1 Solifenacin sukcinat i solifenacin slobodna baza: hromatografska kolona isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Sa fosfatnim puferom (izmeriti 4,1 g kalijum dihidrogen fosfata, odmeriti 2 ml trietilamina, dodati u 1 L ultra čiste vode, promešati da se rastvori, upotrebiti fosfornu kiselinu (pH je podešen na 2,5)-acetonitril-metanol (40:30:30) kao mobilna faza,
Slika 1. Strukturna formula solifenacin sukcinata
Slika 2 Poređenje vršnih površina istog rastvora solifenacin sukcinata u PP bočicama i staklenim bočicama tri proizvođača A, B i C
temperatura kolone je bila 30°C, brzina protoka je bila 1,0 mL/min, a zapremina injekcije je bila 50 mL, talasna dužina detekcije je 220 nm.
1.2.2 Uzorak jantarne kiseline: korištenje YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolone, 0,03 mol/L fosfatnog pufera (podešeno na pH 3,2 sa fosfornom kiselinom)-metanol (92:8) kao mobilna faza, protok brzina 1,0 mL/min, temperatura kolone 55 °C, a volumen injekcije bio je 90 mL.Kromatogrami su dobijeni na 204 nm.
1.3 ICP-MS metoda analize
Elementi u rastvoru su analizirani korišćenjem Agilent 7800 ICP-MS sistema, režim analize je bio He mod (4,3mL/min), RF snaga je bila 1550W, brzina protoka gasa plazme je bila 15L/min, a brzina protoka gasa nosača bio 1,07mL/min.Temperatura prostorije za maglu bila je 2°C, brzina podizanja/stabilizacije peristaltičke pumpe bila je 0,3/0,1 o/s, vrijeme stabilizacije uzorka je bilo 35 s, vrijeme podizanja uzorka je bilo 45 s, a dubina sakupljanja je bila 8 mm.
Priprema uzorka
Solifenacin sukcinat rastvor: pripremljen sa ultra čistom vodom, koncentracija je 0,011 mg/mL.
1.4.2 Rastvor jantarne kiseline: pripremljen sa ultra čistom vodom, koncentracija je 1 mg/mL.
1.4.3 Rastvor solifenacina: rastvoriti solifenacin sukcinat u vodi, dodat je natrijum karbonat, a nakon što je rastvor prešao iz bezbojnog mlečnobelog, dodat je etil acetat.Sloj etil acetata je zatim odvojen i rastvarač je uparen da bi se dobio solifenacin.Otopiti odgovarajuću količinu solifenacin inetanola (etanol čini m 5% u konačnoj otopini), a zatim razrijediti vodom da se pripremi otopina koncentracije od 0,008 mg/mL solifenacina (sa otopinom solifenacin sukcinata koja se nalazi u otopini isto kao i solifenacin koncentracija).
Rezultati i diskusija
················································· ··
2.1 Kapacitet adsorpcije HPLC bočica različitih marki
Dozirajte isti vodeni rastvor solifenacin sukcinata u PP bočice i 3 marke autosampler bočica su ubrizgane u intervalima u istom okruženju, a površina pika glavnog pika je zabilježena.Iz rezultata na slici 2, može se vidjeti da je vršna površina PP bočica stabilna i da se gotovo ne mijenja nakon 44 h. Dok su vršne površine tri marke staklenih bočica u 0 h bile manje od PP bočice , a vršna površina nastavlja da se smanjuje tokom skladištenja.
Slika 3 Promjene u vršnim površinama vodenih otopina solifenacina, jantarne kiseline i solifenacin sukcinata pohranjenih u staklenim bočicama i PP bočicama
Za dalje proučavanje ovog fenomena, solifenacin, sukcinatna kiselina, vodene otopine solifenacinske kiseline i sukcinat u staklenim bočicama proizvođača Band PP boca kako bi se istražila promjena vršne površine s vremenom, a istovremeno i staklo
Tri rastvora u bočicama su induktivno spojena korišćenjem Agilent 7800 ICP-MSPlasma masenog spektrometra za elementarnu analizu.Podaci na slici 3 pokazuju da inGlass bočice u vodenom mediju nisu adsorbirale jantarnu kiselinu, već adsorbirale solifenacinFree bazu i solifenacin sukcinat.Staklene bočice adsorbuju sukcinat.Opseg linacina je jači od slobodne baze solifenacina, u početnom trenutku solifenacin sukcinata i solifenacina slobodne baze u staklenim bočicama.Odnosi površina pikova rastvora sadržanih u PP bocama bili su 0,94 i 0,98, respektivno.
Općenito se vjeruje da površina silikatnog stakla može apsorbirati nešto vode, koju dio vode kombinuje sa Si4+ u obliku OH grupa i formira silanolne grupe. U sastavu oksidnog stakla polivalentni ioni se teško mogu kretati, ali alkalni metali (npr. Na+ ) i joni zemnoalkalnih metala (kao što je Ca2+) mogu se kretati kada to uslovi dozvoljavaju, posebno joni alkalnih metala lako teče, mogu se razmjenjivati sa H+ adsorbiranim na površini stakla i prenijeti na staklenu površinu kako bi formirali silanolne grupe [3-4].Stoga, koncentracija H+ Povećanja može potaknuti razmjenu jona kako bi se povećale silanolne grupe na površini stakla.iz tabele 1 pokazuje da sadržaj B, Na i Ca u rastvoru varira od visokog do niskog.su jantarna kiselina, solifenacin sukcinat i solifenacin.
uzorak B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
voda 2150 3260 20 Bez detekcije 1280 4520
Rastvor jantarne kiseline 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 Bez detekcije 2250 2010
rastvor solifenacina 1834 2860 200 Bez detekcije 2460 Bez detekcije
Tabela 1. Elementarne koncentracije vodenih rastvora solifenacina sukcinata, solifenacina i jantarne kiseline čuvane u staklenim bočicama 8 dana
Osim toga, iz podataka u tabeli 2 može se vidjeti da je nakon 24 h čuvanja u staklenim bocama otopljeni pH tečnosti porastao.Ovaj fenomen je vrlo blizak gornjoj teoriji
Br. bočice Stopa oporavka nakon čuvanja u staklu 71 h
(%) Stopa oporavka nakon podešavanja PH
Bočica 1 97,07 100,35
Bočica 2 98,03 100,87
Bočica 3 87,98 101.12
Bočica 4 96,96 100,82
Bočica 5 98,86 100,57
Bočica 6 92,52 100,88
Bočica 7 96,97 100,76
Bočica 8 98,22 101,37
Bočica 9 97,78 101,31
Tabela 3 Desorpciona situacija solifenacin sukcinata nakon dodavanja kiseline
Budući da se Si-OH na površini stakla može disociirati u SiO-[5] između pH 2~12, dok se solifenacin javlja N u kiseloj sredini Protonacija (izmjereni pH vodenog rastvora solifenacin sukcinata je 5,34, pH vrijednost solifenacina rastvor je 5,80), a razlika između dve Hidrofilne interakcije dovela je do adsorpcije leka na površini stakla (slika 3), solifenacin se vremenom sve više adsorbovao.
Osim toga, Bacon i Raggon [6] su također otkrili da u neutralnom rastvoru, hidroksi kiseline sa hidroksilnom grupom u položaju u odnosu na karboksilnu grupu rastvori soli mogu ekstrahovati oksidovani silicijum.U molekularnoj strukturi solifenacin sukcinata postoji hidroksilna grupa u odnosu na poziciju karboksilata, koja će napasti staklo, ekstrahuje se SiO2 i staklo erodira.Stoga, nakon stvaranja soli s jantarnom kiselinom, adsorpcija solifenacina u vodi je još očiglednija.
2.2 Metode za izbjegavanje adsorpcije
Vrijeme skladištenja pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabela 2 pH promjene vodenih otopina solifenacin sukcinata u staklenim bocama
Iako PP bočice ne adsorbiraju solifenacin sukcinat, ali tokom skladištenja otopine u PP bočici, stvaraju se drugi vrhovi nečistoća i Produženje vremena skladištenja postepeno povećava površinu vrha nečistoće, što je uzrokovalo smetnje u detekciji glavnog vrha. .
Stoga je potrebno istražiti metodu koja može spriječiti adsorpciju stakla.
Uzmite 1,5 mL vodenog rastvora solifenacin sukcinata u staklenu bočicu.Nakon stavljanja u rastvor tokom 71 h, sve stope oporavka su bile niske.Dodati 0,1M hlorovodonične kiseline, podesiti pH na oko 2,3, iz podataka u tabeli 3. Može se videti da su se sve stope oporavka vratile na normalne nivoe, što ukazuje da se reakcija adsorpcionog skladištenja može inhibirati na nižem pH.
Drugi način je smanjenje adsorpcije dodavanjem organskih rastvarača.Sastav 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, izopropanol, acetonitril pripremljen je u koncentraciji od 0,01 mg/mL u tečnosti Solifenacin sukcinat.Gore navedeni rastvori su stavljeni u staklene bočice i PP bočice, respektivno.Na sobnoj temperaturi Proučavana je njegova stabilnost pokazuje.Istraživanje je pokazalo da premalo organskog rastvarača ne može spriječiti adsorpciju, dok previše organskog rastvarača dovodi do abnormalnog oblika vrha glavnog pika zbog efekta rastvarača.Mogu se dodati samo umjereni organski rastvarači kako bi se efikasno spriječilo adsorbiranje jantarne kiseline Solifenacin na staklu, dodavanjem 50% metanola ili etanola ili 30%~50% acetonitrila može se prevladati slaba interakcija između lijeka i površine bočice.
PP bočice Staklene bočice Staklene bočice Staklene bočice Staklene bočice
Vrijeme skladištenja 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% izopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabela 4. Utjecaj različitih organskih rastvarača na adsorpciju staklenih boca
da se solifenacin sukcinat prvenstveno zadržava u rastvoru.Tabela 4 brojevi
Pokazalo se da kada se solifenacin sukcinat čuva u staklenim bočicama, koristite
Nakon što se otopina organskog rastvarača iz gornjeg primjera razrijedi, sukcinat u staklenim bočicama.Površina pika linacina u roku od 48h je ista kao i površina pika PP bočice u 0h.Između 0,98 i 1,02, podaci su stabilni.
3.0 zaključak:
Različite marke staklenih bočica za slabo bazno jedinjenje jantarnu kiselinu Solifenacin će proizvesti različite stupnjeve adsorpcije, adsorpcija je uglavnom uzrokovana interakcijom protoniranih aminskih grupa sa slobodnim silanolnim grupama.Stoga ovaj članak podsjeća kompanije koje se bave testiranjem lijekova da tokom skladištenja tekućine ili analize, obavezno obratite pažnju na gubitak lijeka, odgovarajući pH razblaživača ili odgovarajući pH razblaživača može se istražiti unaprijed.Primjer tako za oganske rastvarače kako bi se izbjegla interakcija između osnovnih lijekova i stakla, kako bi se smanjila pristranost podataka tokom analize lijeka i rezultirajuća pristranost u istraživanju.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaceutski oblici doziranja – parenteralni lijekovi: tom 3: propisi, validacija i budućnost.3rd ed.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Hemijska postojanost stakla K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Korak koji određuje brzinu u dekalizaciji silikatnog stakla.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Utjecaj pH i jonske snage na IgG adsorpcione posude.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Citrateand promovira napad na staklo i silicij
Drugi anioni u neutralnom rastvoru.J AM
Slika 4. Interakcija između protonirane amino grupe solifenacina i disociranih silanolnih grupa na staklenoj površini
Vrijeme objave: 26.05.2022